人类清除计划5的故事紧接人类清除计划3展开。曾从贩毒集团手中逃脱的阿德拉与丈夫胡安从墨西哥来到美国得克萨斯州生活,胡安在塔克家族的牧场工作,并因出色表现获得家族族长凯莱布的赏识。凯莱布的儿子迪伦因此心生妒意。每年一度的“人类清除计划”结束后的清晨,一支地下组织企图让杀戮继续蔓延,使整个美国陷入混乱。塔克一家也未能幸免,迪伦的妻子和妹妹同样受到波及。面对来势汹汹的暴徒,众人被迫联手抗争,并设法赶往墨西哥,那里开放边境的时间只剩六小时。
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