《人类清除计划3》将故事置于一年一度的国定杀戮日即将来临之际,此时美国总统大选也进入白热化阶段。代表创立并推行国定杀戮日的NFFA的艾德维奇?欧文斯,与曾因这场残酷杀戮失去家人的女参议员查理·罗恩(伊丽莎白·米切尔 Elizabeth Mitchell 饰)展开对决。查理决心不惜一切代价废除国定杀戮日,因此成为NFFA的首要目标,对方更计划趁杀戮之夜将她除掉。 面对即将到来的危险,坚强的查理坚持留在家中,而安全主管里奥(弗兰克·格里罗 Frank Grillo 饰)则严阵以待,准备应付来自各方的袭击。然而,由于身边出现了内奸,里奥不得不带着查理逃离住所。一路上,他们获得了一些支持者的帮助,但敌人也不愿放过这个除掉查理的绝佳机会。
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