《狄仁杰之通天帝国》讲述了武则天(刘嘉玲饰)登基前夕的离奇命案。为庆贺登基而修建的三百尺通天浮屠尚未完工,工部侍郎贾颐与大理寺卿薛勇(刘金山饰)却接连自焚身亡。负责监工的沙陀(梁家辉饰)声称,两人因触动通天柱上的灵符,遭到了天谴。大理寺少卿裴东来(邓超饰)和武后近身侍卫上官静儿(李冰冰饰)奉命查案,但国师陆离认为,只有狄仁杰(刘德华饰)才能破解其中玄机。于是,武后下旨释放了入狱八年的狄仁杰,任命他为钦差调查此案。狄仁杰刚获释便遭到刺客袭击,凭借事先防备以及上官静儿的协助,最终成功脱险。调查过程中,他排除了琅琊王李宵(姚鲁饰)的嫌疑,也拒绝了对方邀其共同对抗武后的提议。随着案情深入,狄仁杰发现两名死者体内都中了赤焰金龟之毒,便带着裴东来和上官静儿夜探鬼市,试图从昔日太医汪驴口中查明真相。没想到三人落入埋伏,疑似国师现身,众多杀手也随之围攻而来。经过一番激烈厮杀,案件终于出现了新的突破口。
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