《遗传厄运》讲述了安妮(托妮·科莱特 Toni Collette 饰)与丈夫史蒂文(加布里埃尔·伯恩 Gabriel Byrne 饰)以及大儿子皮特(亚历克斯·沃尔夫 Alex Wolff 饰)共同生活,而小女儿查理(米莉·夏普洛 Milly Shapiro 饰)一直由安妮的母亲艾伦抚养。安妮与母亲的关系向来疏远,艾伦去世后,查理才回到父母身边。然而,查理归来没多久,家中便接连出现种种诡异现象:神秘图腾、陌生姓名,还有不时现身的不速之客,都让这个家庭陷入压抑而不安的氛围。一次因皮特疏忽引发的车祸夺走了查理的生命,也使家人之间的关系进一步分崩离析。安妮沉浸在绝望之中时,一个名叫乔安(安·唐德 Ann Dowd 饰)的女人出现在她面前,并声称自己拥有召唤灵魂的特殊能力。
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